星虎，被神虎养大的孤儿，承载着黄帝与蚩尤大战的悲惨回忆。他的性格正义勇敢，富有冒险心，却因过于自负而冲动好胜。在虎母与恋人燕儿的相继离世后，他遭受了巨大的打击。受神农点化，他寻回心智，接下寻找十二生肖、拯救世人的重任。作为十二生肖中的精神领袖，他全剧的核心人物，拥有火的力量，勇武非凡。
米俊非，一个高智商、敏锐、极富幽默感的流浪药师。他依靠天赋自学成才，看似花心多情，实则痴情专一。他对雪怜倾心，却屡遭拒绝，甚至因此入魔。他的异能为读心术，可以读出他人心声。在多次危机中，他以聪明头脑化解了困境，成为生肖中的军师。
雪怜，清美可人，性格温柔良善，天真烂漫。她看似任性的外表下，藏着一颗怯懦容易受伤的心。她是神农的徒弟，玉兔化成的女子。为寻找十二生肖才涉入凡间。她爱上星虎后，宿命纠缠，经历重重磨难，终成兔生肖。她的异能为隐身。
灵姬，美貌动人，性格复杂多变，充满神秘感。她是猫族首领，为救猫族受魑魅控制。她附在星虎旧日恋人燕儿身上，成为安插在星虎身边的奸细。她的内心痛苦挣扎，尤其在爱上星虎后一度进退维谷。最终，她牺牲自我献出灵珠，成就雪怜复生。
剧情的展开如上古洪荒时代轩辕黄帝与蚩尤的战争所述。战争中孤儿星虎被老虎抚养长大，与燕儿互生爱慕。战争和魑魅的蛊惑使事情变得复杂。燕儿为救星虎而死，使他邪火攻心。这时，神农氏与雪怜及时赶到，将星虎带回药王仙山医治。为拯救即将到来的末世危劫，星虎决定寻找十二生肖真身的神器“十二药叉”。他和涉世未深的雪怜一起踏上寻找十二生肖转世之人的救世之路。
他们的旅程充满危机和神秘。为寻找生肖转世之人，他们先要集齐地水火风四大有缘人。在经历妖魔劫难和重重困境后，他们遇到了睿智但多情自恋的米俊非和古灵精怪的孩子王小鱼儿。他们获得了开启药叉神力的“天缺玉盘”。星虎更是被玉盘神力带到贺兰荒原寻找羊生肖转世之人芷莘。然而邪魔魑魅利用人们的欲望将他们置于危机之中使他们面临黄金魔毒妖乌发魔等恐怖妖魔的迫害。途中灵姬的出现让事情更加复杂她的长相酷似星虎旧日所爱燕儿给星虎等人带来了新的挑战和困扰。他们历经神奇异乡如琉璃国三目国乌斯国等寻找生肖转世之人希望能解除世界的危机。这个充满冒险和神秘的故事将带领观众展开一场视觉和心灵的盛宴让人瞠目结舌留连忘返。