重述乌拉那拉·如懿的人生历程：
乌拉那拉·如懿（周迅饰），年少时骄傲任性，家道中落后性情愈发沉稳。作为弘历的侧福晋，她进宫后被封为娴妃。在富察皇后去世后，她成为皇后，并育有一子。乾隆三十年，如懿与乾隆皇帝的关系破裂，她当众剪发，夫妻情义断绝。皇帝收回其皇后封号，她的命运变得悲苦，死后没有单独的寝陵，只能与一位贵妃合葬，且位置低于那位贵妃。
乾隆皇帝（霍建华饰），在位六十年，期间汉学繁荣，水利得到重视，农业发展。他推行的闭关锁国政策拉大了与西方的差距。在位期间，与如懿相互扶持，逐渐大权在握，性格多疑。随着权力的增长，两人关系渐行渐远。如懿去世后，他忆起年少相扶的情义，感叹帝王的孤独。
富察皇后（董洁饰），此剧中的形象与《延禧攻略》中的秦岚饰演的皇后截然不同。富察皇后看重荣誉和地位，处心积虑防范宠妃，为嫡子的诞生付出巨大心血。她敬重并爱戴皇帝，但往往适得其反。死后，皇帝才了解她的许多误会，并长时间怀念她。
魏嬿婉（李纯饰），原为一位大阿哥的宫女，饱受欺凌后位至皇贵妃，成为嘉庆帝之母。为了飞上枝头变凤凰，她与青梅竹马分开。因不得宠又渴望怀孕而误食避孕药，误认为是如懿和舒妃所为而心生怨恨。她暗害九阿哥导致如懿和玉妍敌对。
海兰（张钧甯饰），永琪的生母和永和宫的主人。她与如懿交情深厚，尽管生下了五阿哥却仍不受乾隆宠爱。性格温柔却内心坚强，不争宠。在如懿去世后，她与婉嫔联手扳倒了魏嬿婉。
还有众多各具特色的角色——香见（李沁饰），是边地美女、乾隆后期的宠妃；金玉妍（辛芷蕾饰），貌美心计深沉；钮祜禄甄嬛（邬君梅饰），是当朝太后且智谋过人；高晞月（童谣饰），擅长弹琵琶却体弱多病；苏绿筠（胡可饰），始终宠遇平平但善于生育；白蕊姬（何泓姗饰），尖锐伶牙俐齿、嚣张跋扈；陈婉茵（曹曦文），常年无宠却忠厚老实；巴林湄若（张佳宁饰），活泼烂漫的蒙古格格；阿箬（曾一萱饰），曾背叛如懿成为乾隆的妃嫔等。这些角色共同织就了一部生动丰富的历史剧作。