自伊始之际，年轻的皇后与辅政杨骏之间已存深刻的对立。贾皇后心怀朝政之权，但杨骏紧握权力不放，双方关系素来紧张，矛盾重重，难以调和。
当时，杨骏权势显赫，贾皇后则将希望寄托在数位亲王身上，暗中联络了司马玮等人。这些亲王对杨骏的辅政早已心生不满，于是迅速达成共识。
未及拖延，次年的二月，镇南将军、楚王司马玮与镇东将军、淮南王应召进京。他们以晋惠帝的名义，共同起草了一份诏书。某三月的日子，突然宣布戒严，诬指太尉杨骏谋反，随即免去其官职。派东安王率领四百名士兵前往捉拿杨骏。
宫中事变的消息传至杨骏耳中，他犹豫不决，召集亲信商讨对策。有人建议他立即率兵反击，焚烧皇宫的云龙门，逼令宫内交出主谋，控制皇太子司马遹，以皇太子的名义带兵入宫，讨平叛乱。
此策略实际上是以政变对抗政变。若皇太子参与其中，整个行动的合法性将得以增强。若形势有利，甚至可直接拥立皇太子。杨骏性格怯懦，这激进的策略超出了他的能力和魄力。他找了一个可笑的借口，说：“宫门乃先帝所造，烧之可惜。”
杨骏的迟疑使他错过了最佳的行动时机。部将纷纷散去，寻找生机。宫中士兵迅速冲出，包围了杨骏的府邸，占据高处，向府内射箭，并放火。杨骏的士兵被围困在大院之中，无法施展力量。至此，杨骏已无翻盘的可能。
杨骏及其亲信如卫将军杨珧、杨济等被杀，其他如中护军张劭、散骑常侍段广、杨邈等人均被处死，并夷灭三族。数千人的性命成为了杨骏优柔寡断的牺牲品。
杨府付之一炬。放火之命来自贾皇后，她真正想要毁灭的是那份手诏，她不想任何人再见到它。
随着太傅、辅政杨骏被杀，大司马汝南王司马亮担任太宰，与太保卫瓘共同辅政。但这只是权宜之计。六月，贾皇后再次施展计谋，指使年轻的楚王司马玮杀死太宰司马亮和太保卫瓘。之后，贾皇后反咬一口，指责司马玮矫诏，将其处死。
当初晋武帝对皇叔司马亮和岳父杨骏寄予厚望，希望他们辅佐愚钝的皇太子。然而贾南风坐上皇后宝座后，仅用几个简单的计谋就将二人轻松除掉。这两个重量级人物竟然毫无反击之力。这也暴露出晋武帝识人不明的问题，选错了人选辅佐自己的儿子，自然会引发大问题。
在诛杀杨骏之时，晋惠帝的同胞弟弟秦王也在京城，他担任大将军、侍中、开府仪同三司。司马柬对杨骏之死深感痛惜，同时也担忧自己的安危。他坚决请求离开京城，返回自己的封地。
司马亮和司马玮被害后，人们开始明白司马柬的先见之明。他的预见和明智决策，使得他能在混乱的局势中保全自身，这也是一种难能可贵的智慧。